Stando a Mark Ruffalo, fu decisivo l'intervento di Robert Downey Jr. per convincerlo ad accettare il ruolo di Bruce Banner in The Avengers. Intervistato da Jimmy Fallon, l'attore americano ha svelato che inizialmente, avendo un curriculum fatto esclusivamente di film indipendenti o dal budget contenuto, non era sicuro di essere all'altezza del ruolo di Banner e del suo furibondo alter ego Hulk.
A smentirlo per primo fu Joss Whedon, ma fu necessario l'intervento di un collega: "Mi arrivò una telefonata da parte di Downey, doveva essergli giunta la voce sulla mia titubanza, e disse semplicemente 'Andiamo, Ruffalo. Ce la faremo.' Una mossa che fa molto Iron Man, e a quel punto mi dissi 'Mi sa che devo farlo'." Tramite Whedon, che violò la regola della Marvel sul non dare i copioni agli attori in sede di casting, Ruffalo poté anche leggere una ventina di pagine, il che contribuì alla sua decisione di entrare a far parte del Marvel Cinematic Universe.
Mark Ruffalo è stato scelto per il ruolo di Bruce Banner nel 2010, con l'annuncio ufficiale al Comic-Con di San Diego insieme al resto del cast di The Avengers, tra cui Robert Downey Jr., e il regista Joss Whedon. L'attore è poi apparso in tutti e quattro i lungometraggi dedicati al team della Marvel, con l'aggiunta di un cameo nel post-credits di Iron Man 3 e un ruolo importante in Thor: Ragnarok, che pone le basi per l'evoluzione del personaggio di Banner in Avengers: Infinity War e Avengers: Endgame.
Al momento non vi sono dettagli ufficiali su prossime apparizioni di Banner (ora divenuto il Professore, un'entità che mantiene in permanenza l'aspetto fisico di Hulk e i ricordi e la personalità dello scienziato) nel franchise. Nel corso della sua partecipazione ai vari film Ruffalo è anche divenuto noto per la sua abitudine di lasciarsi scappare spoiler durante le interviste, e recentemente si è preso in giro da solo dicendo di essere stato il mentore di Tom Holland, anch'egli propenso al parlare troppo delle trame dei vari capitoli del franchise.